Eficacia de las terapias celular y génica como agentes inmunomoduladores en el tratamiento de la esclerosis múltiple

El interferón beta (IFNb) ha sido uno de los fármacos más utilizados en el tratamiento de la esclerosis múltiple (EM), gracias a su efecto inmunomodulador, antiproliferativo y antiviral. Sin embargo, existe un porcentaje de pacientes que responden de forma subóptima al tratamiento, sugiriendo la necesidad de buscar alternativas terapéuticas innovadoras. En este contexto se ha observado que las células madre mesenquimales derivadas del tejido adiposo (AdMSCs) presentan capacidad inmunomoduladora, neuroprotectora y regeneradora del tejido dañado en ensayos preclínicos con el modelo animal más frecuentemente usado en el estudio de la EM, la Encefalomielitis Autoinmune Experimental (EAE), lo que las hace buenas candidatas como terapia alternativa para la EM. Además, su capacidad de migración hacia el tejido dañado les confiere potencial para ser utilizadas como transportadoras de factores terapéuticos hacia las zonas lesionadas del SNC. Por ello, nos planteamos evaluar la eficacia terapéutica de las terapias celular con AdMSCs y génica con AdMSCs modificadas genéticamente para producir IFNb, en modelos de EAE. Para llevarlo a cabo se realizó la caracterización de la población de AdMSCs de la cepa de ratón SJL/jCrL (SJL-AdMSCs), usando como control las AdMSCs de la cepa C57BL/6, ampliamente caracterizadas en la literatura, la generación de líneas de AdMSCs secretoras de IFNb (AdMSCs-IFNb) mediante lentivirus y su posterior caracterización y comparación con las mismas células sin transducir, la evaluación de los efectos de las terapias celulares autóloga, alogénica y génica en los modelos de EAE crónico progresivo (EAE-CP) y remitente recurrente (EAE-RR) y el estudio de la migración de las AdMSCs administradas como terapia autóloga y de las AdMSCs-IFNb. Los resultados obtenidos en cada uno de los objetivos planteados nos condujeron a una serie de conclusiones: las SJL-AdMSCs aisladas, cultivadas y expandidas bajo nuestras condiciones experimentales, cumplen los criterios mínimos determinados para ser consideradas células madre mesenquimales. Además, estas células presentan eficacia clínica y efectos neuroinmunomoduladores al ser utilizadas como transplantes autólogos y alogénicos en animales con EAE-RR y EAE-CP respectivamente. Por otro lado, las SJL-AdMSCs constituyen una población apta para dar soporte al desarrollo de la terapia génica, ya que la alteración de su material genético por la inserción del IFNb no supone la modificación de sus propiedades biológicas ni funcionales en estudios preclínicos en modelos de EM. Estas AdMSCs-IFNb, constituyen una línea de células mesenquimales de crecimiento estable que produce elevados niveles de IFNb de forma constitutiva. Además, los transplantes con AdMSCs-IFNb son eficaces como tratamiento terapéutico en animales con EAE-RR y EAE-CP al modular tanto la sintomatología como los procesos inflamatorios y neurodegenerativos propios de la enfermedad. Sin embargo, los resultados no permiten discriminar si los efectos observados son debidos a las propiedades del inmunomodulador secretado, a las propias células mesenquimales o a la acción conjunta de ambos. En último lugar, la migración celular de las AdMSCs autólogas se potencia por los estados de inflamación activa en ambos modelos de EAE, mostrando una amplia biodistribución celular. La localización prioritaria fue inicialmente en pulmones y, posteriormente en zona de órganos linfáticos, como hígado y bazo, y del SNC a nivel de la médula espinal. La señal bioluminiscente de las AdMSCs-IFNb en el modelo EAE-CP es mayor que la emitida por las células de la terapia autóloga. Sin embargo, la migración de las células transfectadas no aparece fuertemente influenciada por los procesos proinflamatorios. En el modelo EAE-RR estas diferencias entre terapias son incluso más moderadas. Las áreas donde se registra señal son similares a las de las células autólogas, apareciendo principalmente en zonas correspondientes a pulmones, hígado, bazo y médula espinal a lo largo del tiempo experimental.

Eventos cardiovasculares en el Lupus eritematoso sistémico. Estudio del registro español Relesser

Objetivos: (1) Estudiar la frecuencia de eventos cardiovasculares (CV) que presentaron los pacientes de una gran cohorte española de lupus eritematoso sistémico (LES) tras el diagnóstico de la enfermedad, y (2) investigar los principales factores de riesgo implicados en la aterosclerosis. Material y métodos: Estudio transversal retrospectivo basado en RELESSER, un registro multicéntrico, nacional de pacientes diagnosticados de LES. Pacientes: sujetos con diagnóstico de LES (criterios ACR 1997), atendidos en 45 servicios de Reumatología españoles. Variables: demográficas, clínicas, factores de riesgo tradicionales y eventos CV. La variable de desenlace fue evento CV que se definió por la presencia de al menos uno de los siguientes tras el diagnóstico de LES: 1) Enfermedad cardiaca isquémica (infarto agudo de miocardio y/o angina por clínica y/o electrocardiograma y/o enzimas y/o coronariografía), 2) accidente cerebrovascular (ACV) basado en un diagnóstico previo o por clínica y/o imagen; y 3) enfermedad arterial periférica por diagnóstico previo o por imagen. Los pacientes con eventos CV previos al diagnóstico de LES se excluyeron del análisis. Protocolo: la información fue recogida a partir de las historias clínicas usando un protocolo específico en una plataforma web y con previo entrenamiento de los investigadores. Análisis estadístico: Descriptivo y comparaciones entre grupos utilizando χ2, T-Student o U Mann-Whitney. Análisis de regresión logística múltiple para analizar los posibles factores de riesgo CV asociados a aterosclerosis. Resultados: Desde el año 2.011 al 2.012, 3.658 pacientes con LES fueron reclutados en RELESSER y solo 9 se excluyeron por insuficiente información sobre eventos CV. De los 3.649 restantes, 374 (10,9%) presentaron al menos un evento CV. Doscientos sesenta y nueve (7,4%) pacientes tuvieron 318 eventos CV tras el diagnóstico de LES. El 86,2% de esos pacientes eran mujeres, mediana [RIQ] de edad de 54,9 años [43,2 ̶ 66,1] y una duración del LES de 212.0 meses [120,8 ̶ 289,0]. La media (DE) de edad al cuando sufrieron el primer evento CV fue 48,6 (17,1) años. Los ACV (5,7%), fueron los eventos más frecuentes seguidos de la cardiopatía isquémica (3,8%) y la enfermedad arterial periférica (2,2%). El análisis multivariante mostró una fuerte asociación (OR [IC 95%]) entre los eventos CV y la edad (1,03 [1,02 ̶ 1,04]), la hipertensión arterial (1,71 [1,20 ̶ 2,44]), el tabaquismo (1,48 [1,06 ̶ 2,07]), la diabetes (2,2 [1,32 ̶ 3,74]), la dislipemia (2.18 [1,54 ̶ 3,09], el lupus neuropsiquiátrico (2,42 [1,56 ̶ 3,75]), la presencia de valvulopatía (2,44[1,34 ̶ 4,26]), serositis (1,54 [1,09 ̶ 2.18]), anticuerpos antifosfolípidos (1,57 [1,13 ̶ 2,17]), disminución del complemento (1,81 [1,12 ̶ 2,93]) y la toma de azatioprina (1,47 [1,04 ̶ 2,07]). Conclusiones: Los pacientes con LES presentan una alta prevalencia de enfermedad CV prematura que se asocia con factores de riesgo CV tradicionales y relacionados con el LES. Aunque se necesitan futuros estudios que lo comprueben, nuestro trabajo demuestra, por primera vez, una asociación entre la diabetes y los eventos CV en pacientes con LES.

Estructura de ingresos y riesgo bancario en España

La presente investigación focaliza en el sistema de riesgos bancarios y tiene como objetivo comprobar la relación existente entre la diversificación de los ingresos y la rentabilidad ajustada al riesgo para el caso español. Las razones para emprender esta investigación son varias. En primer lugar, la importancia cada vez mayor de otras fuentes de ingresos complementarios a los puramente financieros en el sector bancario, motivada principalmente por la fuerte caída de los tipos de interés. De hecho, actualmente nos encontramos ante un escenario de mínimos históricos respecto a éstos. La principal consecuencia de esta situación es el menor margen obtenido en su labor de transformación de activos, función principal de estos intermediarios financieros en el sistema financiero de cualquier país capitalista. En segundo lugar, la diversificación bancaria si bien constituye otra fuente complementaria de ingresos, aportando rentabilidad, conlleva un riesgo, dada la volatilidad de los mismos. Esto justifica que sea relevante observar la rentabilidad ajustada a riesgo fruto de estos ingresos, es decir, si por cada unidad de beneficio que se está aportando, se está aumentado en mayor medida, o no, el riesgo. Además desde la doble perspectiva, es decir, tanto desde el punto de vista de la rentabilidad del activo, como desde el punto de vista de la rentabilidad de los recursos propios. Esta doble perspectiva es especialmente relevante en banca al ser la gestión de los recursos propios materia regulada en función de la composición de los activos. La diversificación en distintas líneas de negocio, con distintos pesos en cuanto a consumo de recursos propios, cambia el apalancamiento de la entidad y, en consecuencia, el rendimiento sobre activos no se traslada necesariamente de forma paralela al rendimiento sobre recursos propios. Por último, y dado los tres grandes tipos de entidades bancarias existentes en España, hemos querido estudiar cómo afecta la diversificación de los ingresos en la rentabilidad ajustada al riesgo en cada uno de ellos. Nos estamos refiriendo, concretamente, a bancos, cajas de ahorro y cooperativas de crédito. Con objeto de dar respuesta a esta cuestión de investigación sobre el mercado español hemos dispuesto de una muestra de 1.070 observaciones, distribuidas en tres grandes grupos: 279 correspondientes a bancos, 246 observaciones para cajas de ahorro y 545 para las cooperativas de crédito. Los ejercicios incluidos en el estudio son los que comprende el período 2005-2013, ambos incluidos, siendo los datos económico-financieros extraidos de la base de datos Bankscope. Una vez distribuida la muestra en bancos, cajas de ahorro y cooperativas de crédito hemos aplicado, en línea con la literatura previa existente, métodos de regresión lineal múltiple para analizar cada grupo de entidades, distinguiendo a su vez dos regresiones distintas en cada uno de estos grupos, una para la rentabilidad del activo ajustada al riesgo (SHROA) y otra para la rentabilidad de los recursos propios por unidad de riesgo (SHROE). Los resultados obtenidos en la presente investigación permiten obtener como conclusiones generales las siguientes: En primer lugar, que ha sido posible obtener dos modelos diferenciados, con buen ajuste, aplicados sobre bancos, cajas de ahorro y cooperativas de crédito, y que demuestran que, para el caso español, la diversificación de ingresos está relacionada con la rentabilidad ajustada al riesgo. Además, que dicha relación es inversa, lo que implica que una mayor diversificación hace disminuir la rentabilidad ajustada al riesgo. En segundo lugar, que la relación entre diversificación de ingresos y la rentabilidad ajustada a riesgo se verifica desde dos perspectivas, la de la rentabilidad del activo y la de los recursos propios, en ambos casos, por unidad de riesgo. Finalmente, también queremos dejar constancia de que las conclusiones obtenidas en el presente trabajo nos sugieren futuras líneas de investigación. Por ejemplo, ampliando el ámbito de estudio a otros países europeos.